Hòa thượng thế danh là Trần Quốc Lộc, pháp danh Tâm Như, pháp hiệu Thích Mật Nguyện, thuộc dòng Lâm Tế đời thứ 43. Ngài sinh ngày 25 tháng 6 nhuận năm Tân Hợi (19-8-1911) tại làng Phú Xuân, huyện Hương Trà, tỉnh Thừa Thiên và là con trưởng trong một gia đình năm anh em. Thân phụ là cụ ông Trần Quốc Lễ. Thân mẫu là cụ bà Nguyễn Thị Hoàng.
Thiếu thời Ngài theo tân học, bản tính hiền hòa vui vẻ. Vốn sinh trưởng trong một gia đình nề nếp, thành tín Phật giáo, Ngài đã sớm cảm nhận cảnh thế phù hoa giả tạm. Năm 1926 (15 tuổi) Ngài phát tâm xuất gia, thọ giới với Hòa thượng Giác Tiên ở chùa Trúc Lâm – Thừa Thiên. Nhờ chuyên tâm và kiên trì tu niệm, Ngài đã được Bổn sư chính thức làm lễ thế độ thọ Sa Di giới lúc 18 tuổi (1929), pháp danh là Tâm Như.
Sau một thời gian tinh tấn tu học tại trường Sơn môn Phật học Tây Thiên, Ngài đã tốt nghiệp cấp Trung học Phật giáo. Năm 1937 (26 tuổi) Ngài được Bổn sư cho vào Bình Định thọ giới Tỳ Kheo tại Đại giới đàn Tịnh Lâm và ở lại theo học cấp Đại học Phật giáo với Hòa thượng Phước Huệ tại chùa Thập Tháp.
Khi còn tu học ở Huế, vào năm 1932, Hội An Nam Phật Học thành lập tại chùa Trúc Lâm, Ngài được cử làm giảng sư của hội. Năm 1935, do đạo nghiệp tăng trưởng, Ngài đã được Bổn sư phú pháp một bài kệ như sau:
Tâm như Pháp giới như
Vô sanh hạnh đẳng từ
Nhược năng như thị giải
Niệm niệm chứng vô dư.
Năm 1946, Ngài khai sơn chùa Bảo Tràng Huệ Giác tại Hòa Tân, Bình Định. Chùa này đã bị chiến tranh phá hủy hoàn toàn. Trở về Thừa Thiên, Ngài được Sơn môn cung thỉnh trú trì chùa Linh Quang ngày 10-4-1946 (được 35 tuổi). Đầu năm 1951 Ngài đảm trách chức vụ Chánh Trị sự Sơn môn Tăng già Thừa Thiên, và cuối năm ấy lại được mời làm giảng sư tại Phật học đường Báo Quốc. Năm 1954 Ngài được cử giữ chức Trị sự trưởng Sơn môn Tăng Già Trung Việt liên tiếp trong nhiều nhiệm kỳ.
Năm 1957 với ý nguyện phát triển cơ sở để dìu dắt hàng Phật tử về với đạo pháp, Ngài khai sáng chùa Từ Hàng Quan Âm tại quận Nam Hòa, một vùng cận sơn thuộc tỉnh Thừa Thiên. Chùa này hiện vẫn còn. Ngày 10-9-1959 Đại hội Giáo hội Tăng già toàn quốc kỳ II tại chùa Ấn Quang ở Sài Gòn đã công cử Ngài giữ chức vụ Trị sự phó Giáo Hội kiêm Trưởng Ban Nghi Lễ.
Năm 1960, nhận thấy Phật sự ngày càng nhiều, Phật tử lui tới ngày càng đông, mà chùa Linh Quang quá chật hẹp, Ngài đã khởi xướng việc trùng tu chùa và đạt kết quả tốt đẹp.
Năm 1963 Ngài đã lãnh đạo Phật giáo đồ Thừa Thiên – Huế đấu tranh đòi thực thi năm nguyện vọng chính đáng của Phật giáo Việt Nam. Trong đêm 20-8-1963 chính quyền Ngô Đình Diệm xua quân tấn công các chùa, đàn áp Tăng Ni, Phật tử, Ngài bị bắt và áp chuyển vào Sài Gòn cùng với một số Tôn đức khác trong hàng lãnh đạo.
Năm 1964, Giáo Hội Phật Giáo Việt Nam Thống Nhất ra đời, Ngài được mời giữ chức Phó Đại diện miền Vạn Hạnh kiêm Tỉnh Giáo Hội Thừa Thiên. Năm 1965 Ngài làm đàn chủ trong Đại giới đàn Vạn Hạnh tổ chức tại chùa Từ Hiếu – Huế với trên 100 vị giới tử xuất gia và 1.200 vị tại gia. Cũng năm này, Ngài được mời vào Ban giảng huấn viện Cao Đẳng Phật Học Sài Gòn. Ngài rất chú tâm vào việc đào tạo Tăng tài, nên năm 1967 Ngài đứng ra tổ chức lớp chuyên khoa nội điển Liễu Quán tại chùa Linh Quang. Ngài làm Giám đốc và chủ giảng lớp học này liên tiếp trong 4 năm.
Mùa xuân 1968 Ngài được Giáo Hội Phật Giáo Việt Nam Thống Nhất công cử vào chức vụ Chánh Đại Diện miền Vạn Hạnh kiêm Chánh Đại Diện tỉnh Thừa Thiên và thị xã Huế. Năm 1970, Ngài khuyến khích mở lớp chuyên khoa nội điển tại Phật Học Ni Viện Diệu Đức – Huế. Cũng năm ấy, Ngài nhận làm cố vấn Đại giới đàn Vĩnh Gia tại Đà Nẵng.
Trách nhiệm nặng nề của cấp lãnh đạo Giáo hội tại miền Vạn Hạnh và tỉnh Thừa Thiên – Huế đã chiếm nhiều thì giờ và sức lực của Ngài trong việc đối nội và đối ngoại. Nhưng Ngài vẫn không quên công tác xã hội, từ thiện. Ngài đã kiến thiết cô nhi viện, dưỡng lão đường, bệnh xá để có nơi an trú và thuốc men cho những đồng bào không may gặp cảnh khó khăn, đau khổ. Ngài còn khuyến khích xây dựng những Niệm Phật Đường tại các bệnh viện, lao xá, các trại tàn tật, các đơn vị quân đội để những nơi này Phật tử có thể thường xuyên tụng niệm và lễ bái. Ngài đặc biệt lo việc cứu trợ chiến nạn và thiên tai. Ngài còn khuyến khích các nhà thiện nguyện tạc tượng, đúc chuông, ấn tống kinh sách và lưu động đến các vùng xa xôi mở các buổi thuyết giảng giáo lý.
Ngoài ra, Ngài còn để tâm viết bài đăng trên các nguyệt san tạp chí Phật giáo xuất bản tại Huế như Viên Âm, Giác Ngộ, Liên Hoa v.v… để phổ biến giáo lý, hướng dẫn bao người quay về với chánh pháp để chung lo việc phục hưng và bồi đắp cho nền đạo giáo của dân tộc ngày một phát triển. Ngài còn dịch các kinh tạng như kinh Giải Thâm Mật, kinh Vô Lượng Thọ, Tân Duy Thức Luận (của Thái Hư).
Vì lao tâm lao lực lo toan Phật sự, nên vào cuối đời Ngài lâm bệnh, có thời gian phải vào Sài Gòn điều trị. Tuy vậy Ngài vẫn luôn luôn nghĩ đến Giáo Hội và Phật tử, xem nhẹ thân mình, đã tạm gác việc chữa bệnh và trở về cố đô tiếp tục Phật sự. Đến ngày mồng 10 tháng 7 năm Nhâm Tý, Phật lịch 2516 (18-8-1972) vào lúc 9 giờ 30′ Ngài đã viên tịch, hưởng thọ 62 tuổi đời, với 40 tuổi hạ.
Hòa thượng Thích Mật Nguyện là một cột trụ quan trọng trong ngôi nhà Phật pháp, một vị hộ pháp đắc lực của Giáo Hội Phật Giáo Việt Nam trong những ngày đầu của phong trào phục hưng, một thành viên cơ yếu của Giáo Hội Phật Giáo Việt Nam Thống Nhất. Với đức hy sinh cao cả, Ngài đã vượt qua mọi khó khăn để gánh vác những Phật sự lớn lao. Nhờ ý chí bền vững, cùng tâm hồn hỉ xả, vị tha, Ngài đã khéo nhẫn nhục, dung hòa mọi dị kiến để hòa đồng với mọi tầng lớp trong Tăng giới cũng như hàng cư sĩ để hoàn thành sứ mạng “Thượng cầu Phật đạo, hạ hóa chúng sanh” của một Như Lai sứ giả.